CITAR

2022-501130-33-00

CITAR - Comparaison de l’efficacité et de la tolérance de l’utilisation précoce d’un anti-IL-6R, le tocilizumab, comparé aux corticoïdes pour le traitement de l’arthrite induite par les inhibiteurs de point de contrôle utilisés dans le traitement du cancer : un essai clinique contrôlé, randomisé, ouvert, multicentrique de supériorité, preuve de concept.

CITAR (Checkpoint InhibitorsTreatmentArthritis)

Les points de contrôle immunitaires sont conçus pour freiner la réponse immunitaire afin de prévenir l’auto-immunité et les destructions de cellules saines, mais le cancer détourne ces mécanismes en « désactivant » les cellules T une fois qu’elles ont reconnu le cancer, empêchant ainsi l’attaque et la destruction des cellules cancéreuses. Les inhibiteurs de point de contrôle Immunologiques (ICI) empêchent cette désactivation et augmentent la réponse immunitaire antitumorale de l’organisme. Du fait de cette hyperactivation immunitaire se développent des effets secondaires auto-immuns, appelés événements indésirables liés au système immunitaire (irAE) dont des arthrites inflammatoires.

En tant que rhumatologues, nous sommes amenés à diagnostiquer et à prendre en charge un nombre croissant de patients qui développent des irAE articulaires pendant ou après un traitement par ICI. La prise en charge optimale de l’arthrite induite par l’ICI n’est pas clairement définie. Les recommandations actuelles soutiennent l’utilisation des corticoïdes en première intention et des biothérapies en seconde intention avec un faible niveau de preuve. Cependant, les données précliniques suggèrent que la cortisone pourrait réduire l’efficacité antitumorale de l’immunothérapie anticancéreuse. Au contraire, une biothérapie ciblée comme le tocilizumab pourrait avoir un excellent effet anti-inflammatoire contrôlant les irAE articulaires tout en n’interférant pas avec l’efficacité de l’ICI. Il pourrait peut-être même augmenter l’efficacité de l’ICI. Cela pourrait encourager un changement de paradigme, où des traitements plus ciblés sont envisagés plus tôt dans la séquence de traitement. Dans cet essai clinique randomisé, ouvert, contrôlé, contrôlé et de preuve de concept, nous allons évaluer l’utilisation très précoce d’un inhibiteur du récepteur anti-IL6, le tocilizumab, pendant une courte période, et le comparer aux corticoïdes pour le traitement des arthrites liée aux ICI.

Essai de Phase II

Essai contrôlé, randomisé, ouvert, multicentrique de supériorité, preuve de concept avec une participation des patients de 24 semaines

Patients traités par ICI pour un cancer et qui développent une arthrite inflammatoires induite par cet ICI.

112 patients (56 dans chaque groupe)

Est-ce que le traitement précoce par tocilizumab a une efficacité supérieure pour le contrôle des arthrites inflammatoires à l’ICI (bras B) comparé aux corticoïdes seuls (bras A) évalué à l’aide de l’indice d’activité clinique CDAI activité faible ou rémission à 16 semaines ?

1. L’utilisation précoce du blocage IL6R avec le tocilizumab a-t-elle une efficacité supérieure dans le contrôle de l’arthrite (groupe B) par rapport aux corticoïdes seuls (groupe A) évalué à l’aide du CDAI activité faible ou rémission à la semaine 24 ?
2. L’utilisation précoce du blocage de l’IL6R avec le tocilizumab a-t-elle une efficacité supérieure induisant une rémission dans l’arthrite induite par l’ICI, par rapport aux corticoïdes?

1. L’utilisation précoce du blocage de l’IL6R avec le tocilizumab a-t-elle une efficacité supérieure induisant une faible activité ou une rémission soutenue de la maladie dans l’arthrite induite par l’ICI ET la cortisone à faible dose, par rapport aux corticoïdes?
2. L’utilisation précoce du blocage de l’IL6R avec le tocilizumab a-t-elle une efficacité supérieure à induire une faible activité ou une rémission soutenue de la maladie sans corticoïdes dans l’arthrite induite par l’ICI, par rapport aux corticoïdes?
3. L’utilisation précoce du blocage de l’IL6R avec le tocilizumab a-t-elle une efficacité supérieure dans l’efficacité rapportés par les patients dans l’arthrite induite par l’ICI, par rapport aux corticoïdes?
4. L’utilisation précoce du blocage IL6R avec le tocilizumab est-elle associée à une survie sans progression et à une survie globale plus longues chez les patients atteints d’arthrite induite par ICI, par rapport aux corticoïdes?
5. L’utilisation précoce du blocage de l’IL6R avec le tocilizumab est-elle associée à un nombre plus faible de cycles de traitement manqués chez les patients atteints d’arthrite induite par l’ICI, par rapport aux corticoïdes?
6. L’utilisation précoce du blocage de l’IL6R avec le tocilizumab a-t-elle un profil de tolérance acceptable par rapport aux corticoïdes?

% de patients du groupe A et du groupe B présentant un indice d’activité clinique de la maladie (CDAI) ≤10 à la semaine 16

1. % de patients du groupe A et du groupe B présentant unCDAI ≤10 à la semaine 24
2. % de patients du groupe A et du groupe B ayant un CDAI ≤2,8 aux semaines 16 et 24
3. % de patients dans les bras A et B avec CDAI ≤10 ET Prednisolone 0-5 mg/j aux semaines 16 et 24
4. % de patients du groupe A et du groupe B avec CDAI ≤10 ET Prednisolone 0 mg/j aux semaines 16 et 24
5. Amélioration de la douleur (EVA 0-100mm), de l’état de santé général (EVA 0-100mm), de la fatigue (EVA 0-100mm), de l’état fonctionnel (questionnaire HAQ) et de la qualité de vie (questionnaire EQ5D) dans les bras A et B, aux semaines 16 et 24
6. Survie sans progression et survie globale des patients des groupes A et B aux semaines 16 et 24
7. Nombre total de cycles de traitement manqués avec ICI, à la semaine 24
8. % de patients présentant des effets indésirables (EI) et des EI graves dans les groupes A et B entre le début de l’étude et la semaine 24

• Le sujet a donné son consentement écrit pour participer à l’essai
• Age ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
• Patients atteints d’un cancer confirmé histologiquement qui développent des arthrites (diagnostiquée par un rhumatologue) secondaire au traitement par inhibiteurs du point de contrôle immunitaire
• Au moins 2 articulations impliquées (définition clinique)
• Les patients doivent avoir un EasternCooperativeOncology Group/World HealthOrganization Performance Status (ECOG/WHOPS ) 0-1. Les PS de 2 en raison des irAE en cours est autorisé
• Les patients déjà sous corticoïdes, quelle que soit la dose pour le traitement de l’arthrite, peuvent être inclus, si la durée du traitement par gcorticoïdes est au maximum de 1 semaine

• Arthrite modérée qui ne nécessite pas de traitement autre que les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou les analgésiques
• Autre irAE concomitant menaçant la vie ou un autre organe qui nécessite de fortes doses de corticoïdes
• Traitement actuel par corticoïdes pour d’autres indications (métastases cérébrales) qu’il n’est pas possible d’interrompre
• Patients ayant des antécédents de rhumatisme inflammatoire avant le diagnostic de cancer
• Participation actuelle ou participation à une étude sur un traitement expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines avant la première dose de traitement.
• Diagnostic d’immunodéficience ou traitement immunosuppresseur systémique en cours autre que les corticoïdes avant la première dose du traitement à l’essai
• Traitement avec un médicament immunosuppresseur ou immunomodulateur non biologique (par ex. méthotrexate, azathioprine, mycophénolate, cyclosporine, hydroxychloroquine, pénicillamine) dans les 4 semaines précédant le traitement.
• Traitement avec d’autres agents biologiques immunomodulateurs (autres que l’ICI) dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
• Antécédents d’anaphylaxie ou d’hypersensibilité médiée par l’immunoglobuline E aux protéines murines ou à tout composant du tocilizumab. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tocilizumab.
• Antécédents d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou autre immunodéficience.
• Les antécédents ou diagnostic actuel de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait interférer avec les résultats de l’essai, interférer avec la participation du sujet pour toute la durée de l’essai, ou n’est pas dans l’intérêt supérieur du sujet de participer à l’étude, de l’avis de l’investigateur traitant.
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération et les exigences de l’essai.
• Antécédents d’hépatite virale chronique, de maladie hépatique alcoolique ou métabolique.
  1. 1. Les porteurs de l’hépatite B et les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B ou de sérologie positive sont exclus, sauf dans les situations où le bénéfice potentiel est suffisant pour justifier le risque de réactivation possible de l’hépatite B, qui peut être fatale. Les patients présentant une sérologie positive doivent faire vérifier leur taux d’ADN viral VHB et réaliser une consultation en hépatologie.
• Les métastases du système nerveux central (SNC), à l’exception de ce qui suit :
  1. 1. Les sujets qui ont déjà traité des métastases du SNC sont asymptomatiques et n’ont pas besoin de corticoïdes dans la prise en charge de la maladie du SNC (les corticoïdes pour les irAE sont autorisés) au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l’étude. Remarque : Les sujets atteints de méningite carcinomeuse ou de propagation leptoméningée sont exclus, quelle que soit leur stabilité clinique.
• Antécédents ou résultat positif actuel du test cutané à la tuberculine (IDR) (induration de >5 mm, même si administration du vaccin Bacille Calmette Guérin (BCG)), ou test positif QuantiFERON-TB Gold In-Tube Test (QuantiFERON®), ou radiographie pulmonaire évocatrice de séquelle de tuberculose, sauf si l’achèvement du traitement a été documenté pour la tuberculose active (TB), la tuberculose latente (un test positif, une radiographie pulmonaire négative et aucun symptôme ou facteur de risque), à moins qu’un mois de traitement antibiotique n’ait été effectué avant l’inclusion, un QuantiFERON indéterminé à moins qu’il ne soit suivi d’une IDR négative ou d’un QuantiFERON® négatif ainsi que d’une consultation et d’une autorisation par le service local des maladies infectieuses.
• Antécédent de transplantation d’organes (à l’exception des cornées avec greffe effectuée >3 mois avant le screening)
• Infection active, y compris les infections opportunistes, nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières semaines. Une infection sévère au cours des 2 dernières années (y compris, mais sans s’y limiter, la méningite, l’épiglottite, l’endocardite, l’arthrite septique, la fasciite, l’abcès abdominal ou pleural ou l’ostéomyélite).
• Grossesse ou allaitement
• Antécédent de pathologie démyélinisantes du SNC ou d’épilepsie.
• Antécédents de diverticulite, de diverticulose nécessitant un traitement antibiotique ou d’autres affections gastro-intestinales basses symptomatiques pouvant prédisposer aux perforations.
• Avoir une fonction médullaire adéquate telle que définie ci-dessous: Nombre absolu de neutrophiles ≥1 000 / microlitres Plaquettes ≥100 000 Hémoglobine ≥ 7,0 g / dL (sans transfusion au cours des 2 dernières semaines).
  1. 1. Remarque : Les patients atteints de cytopénies (p. ex. thrombocytopénie immunitaire, anémie hémolytique auto-immune) cliniquement compatibles avec l’irAE seront admissibles à la discrétion de l’investigateur principal.
  2. 2. L’aspartate aminotransférase (AST)(SGOT)/alanine aminotransférase (ALT)(SGPT) ≤2 × limite supérieure institutionnelle de clairance normale de la créatinine de ≥ 30 mL/min. La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée lors du dépistage à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault.

Bras A :

Début du traitement -> 8 semaines: Prednisolone orale (dose maximale de 0,3 mg / kg par jour pendant 1 semaine maximum, puis 10 mg par jour jusqu’à la semaine 8).
W 9-12: Diminution progressive et arrêt de la prednisolone à la fin de la semaine 12 (10 -> 0 mg par jour)
W 13-24: Sans prednisolone (0 mg / j)

Début du traitement -> 8 semaines: Tocilizumab 162 mg par voie sous-cutanée (s.c.) 1 injection par semaine.
Semaines 9-12: 1 s.c. injection toutes les deux semaines
Semaines 13-24 : Pas de tocilizumab (arrêt)

Semaine 1: Prednisolone dose pleine pendant la 1ère semaine (dose maximale 0,3mg / kg par jour)
Semaine 2 : Diminution progressive de la prednisolone de la dose pleine à 0 mg/j (schéma de réduction progressive adapté à chaque patient, en fonction de la dose initiale)
Semaine 3 – 24: 0mg Prednisolone par jour

Les patients déjà sous corticoïdes qui sont randomisés dans le bras B diminueront à 0 mg / j dans les 2 semaines.

Il existe plusieurs publications de cas cliniques et de séries de cas soutenant l’efficacité du tocilizumab dans le traitement de l’arthrite induite par l’ICI. Il existe également des données préliminaires issues d’essais de phase II en oncologie soutenant l’innocuité de l’association de l’ICI au tocilizumab. Les données précliniques suggèrent un effet synergique potentiel de la combinaison du blocage de l’IL-6 (tocilizumab) et de l’ICI. Le tocilizumabest un traitement largement utilisé pour la polyarthrite rhumatoïde, et les rhumatologues ont une longue expérience en ce qui concerne son efficacité et sa toléranceen vie réelle. Les patients présentant des contre-indications au tocilizumab seront exclus de la participation à l’essai. Le risque de toxicité grave avec un traitement à base de tocilizumab de courte durée (ainsi qu’un traitement par corticoïdes) est considéré comme faible. Le dépistage approprié des contre-indications au traitement sera effectué au départ et, au cours de l’essai, les tests sanguins appropriés afin de contrôler la toxicité hématologique ou hépatique seront effectués.

De plus, un bras de sauvetage bien défini est inclus dans le protocole. Les patients ayant une poussée pendant la période d’étude (24 semaines) seront considérés comme un échec du traitement et les patients arrêteront. Il appartiendra au rhumatologue et à l’oncologue traitants de choisir le traitement approprié après une poussée. Compte tenu de ce qui précède, les risques associés à cette étude sont considérés comme faibles, tandis que les avantages potentiels sont élevés. Si nous sommes en mesure de prouver notre hypothèse, cela pourrait conduire à un changement de paradigme dans le traitement de l’arthrite induite par l’ICI, mais aussi pour d’autres irAE. L’amélioration des stratégies de traitement peut non seulement conduire à un meilleur contrôle anti-inflammatoire et à une meilleure qualité de vie des patients, mais aussi assurer la poursuite du traitement avec une ICI et potentiellement une survie plus longue

Q1 2023 – Q4 2024